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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
四个妈妈——她们唯一的共同点就是孩子的学前班——安排一个“有趣的妈妈晚餐”来喝酒、闲聊和联系，而不用担心他们的孩子和丈夫。 晚宴上的客人包括刚离婚的杰米（莫莉香农）、“超级妈妈”梅拉妮（布里奇特埃弗里特）、压力过大的艾米丽（凯蒂阿斯顿饰）和艾米丽最好的朋友、社交上的凯特 （托尼科利特），她不敢相信她让艾米丽让她和妈妈共进晚餐。 这个夜晚开始是一场灾难，但是酒精、卡拉ok和一个可爱的酒保（阿黛姆·莱文）的结合，导致了一个难忘的夜晚，她们都很放松的表达自己的情绪，把生活里不为人知的一面展露到大家面前，后来大家达成一种共识，这些看似不同的女人意识到她们与周围的社区邻居以及男人们有更多的共同之处。
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