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家住在山城重庆的马尚来（冯巩 饰）干了一辈子调解员，虽然工作中经历过各种险情和挫折，但他依然满腔热情，乐此不疲。眼看到了退休的年龄，马尚来非但不想回家享享清福，反而要开一个工作室继续为人民服务。他的老婆（牛莉 饰）为此大为光火，想方设法要阻止丈夫再就业。与此同时，名叫茅雪旺（涂松岩 饰）的男人抢注了马尚来的名字，名义上也干调节工作，但为了钱不择手段。在与茅雪旺对抗的过程中，马尚来偶然结识了弟子（张小斐 饰）的好哥们儿金珍（毛俊杰 饰）。金珍对马尚来过分热情，这不仅让追求她的茅雪旺醋意大发，更令马妻火冒三丈。 人过中年，马尚来的人生似乎变得愈加精彩起来……
在一次离奇的案件行动中，警察马进（谢霆锋 饰）击毙连环杀手“将军”（高伟光 饰），却被对方射穿心脏，命悬一线，意外之下接受了心脏移植手术。时隔一年半，国际上惊现数宗与“将军”作案手法完全一致的惊天大案，康复后的马进主动请缨，与犯罪心理学教授车家伟（刘青云 饰）联手展开调查。随着案情深入，马进发现了车教授身上藏有鲜为人知的秘密，车教授对“换心”后的马进也产生了特别的兴趣。在二人互相试探、智斗暗涌的过程中，马进妻子莫秀（范晓萱 饰）与神秘女子陈相茹（佟丽娅 饰）也逐渐卷入事件，一场危及全港百万人生命的大战悄然