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这部《雄霸天下》的故事紧接《岁月风云》展开。陆云生（吕良伟 饰）场面做大，他为人重情义不计开销导致入不敷出，遂计划涉足银行业，岂料上海各银行家集体抗拒。陆请动古羽（苗侨伟 饰）协助，终令银行家们低头服输……1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生放弃鸦片生意带头戒毒，结果险些丧命，不久卢沟桥事变爆发，陆云生为支持抗战捐赠战机，却仍没有挽回上海沦陷的结局，是役更导致他众多门生身亡。陆云生为躲避日本人暂居香港，期间黄金荣（郑则仕 饰）留沪装傻；袁肃军（徐锦江 饰）投靠日军成为汉奸，陆云生只得派出阿山（汤镇业 饰）刺袁。 抗战终于胜利，陆云生有望成为上海市长，让他颇感欣慰，但冷酷的现实是他已失去利用价值，一代枭雄在不属于他的时代渐入穷途……
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锦恒（吴镇宇 饰）和Henry（陈锦鸿 饰）是一对好同事兼好友，同在一家杂志社担任负责人。虽然两人是好友，但两人的性格却相差甚远。锦恒为人老实，甚至有些古板，而Henry则大方开朗、生性风流。两人都已经成了家，锦恒和妻子Ivy（李婉华 饰）婚后一直过着平淡的生活，虽然感情稳定，却毫无生气；而Henry的妻子Linda（彭杏英 饰）和他性格相当，两人虽然经常打打闹闹，但比起锦恒他们却也热闹许多。 一日，Henry想向锦恒借他家进行偷情，锦恒虽然十二万分不愿意，但经不住他的死缠烂打，终于答应；碰巧同时Linda也向Ivy借她家进行偷情！当Henry、Linda带着各自的情人前往锦恒家时，一连串爆笑的场面发生了。
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