19世纪后半期，科技发展持续推动着工业的进步。在伦敦，醉心发明的科学家福格（Steve Coogan 饰）经常进行疯狂的运输工具实验，尽管，他得不到皇家科学院的认可，只是一名业余爱好者，仆人也因过于危险的实验离他而去。来自中国的刘星（成龙 饰）为取回家乡的宝物“玉佛像”，打劫了英格兰银行。招来了英国警方与中国犯罪组织黑蝎集团的无休无止追捕，无奈之下只得化名“路路通”担任福格的仆人。 福格为取代古板不堪的科学院院长，赌上全部家当与前途，要在80天内环游世界。而路路通认为可借这次旅行将佛像送回家乡。两人出发后在巴黎遇见痴迷印象派的业余女画家罗切（Cécile De France 饰）要求同行，他们怀着不同的目的乘上“东方快车”号。虽然前路有土耳其王子（Arnold Schwarzenegger 饰）、黑蝎芳将军（莫文蔚 饰）与手下（吴彦祖 饰）的重重拦截，但怀揣梦想的三人不会畏惧任何险阻。
因一次飞机上的意外，一个掌握惊人解锁技巧的冷漠男人引起了女刑警秦左漫的注意，在一次诡异的密室杀人案件中，秦左漫意外发现他竟是公安大学新聘请的安全专家木夏。随着千奇百怪的密室案不断涌现，一根筋的“大小姐”秦左漫、闷骚的“技术宅”木夏、脱线的“网红”小警察谭佑，这支欢喜冤家三人组，一次次迎接不可能的挑战，一一开启上锁的房间，而被锁闭的真相也被逐渐揭开……
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