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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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丽贝卡是一位艺术高超的年轻治疗师，她的名声吸引了大批人群来到她父亲劳伦斯·伯恩位于亚马逊雨林深处的传教所。随着邻近原住民部落与非法侵入他们领地的伐木者之间矛盾的升级，丽贝卡和她的父亲被卷入了一场不断升级的冲突中。一连串的事件让丽贝卡开始回想自己的过去。当怀疑开始侵蚀丽贝卡和她父亲之间的关系时，父女俩意识到，如果不面对自己的心魔，他们是无法宣扬和平的。
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