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“竖锯”约翰?克莱默（Tobin Bell 饰）肉体虽死，但精神长存。这一次，某医疗保险公司的老总威廉?伊斯顿（Peter Outerbridge 饰）成为他狩猎和考验的目标。威廉贪婪狡诈，他发明了一套医保的计算公式，同时凭借爪牙的协助，成功向无数病入膏肓的人们拒保，从中赚取黑心钱财。然而他没有想到，自己有朝一日也要将生命的决定权交与别人手中。他必须按照“竖锯”的游戏规则，小心翼翼寻找逃生之路。 另一方面，约翰门徒之一马克?霍夫曼（Costas Mandylor 饰）成功害死警官斯特朗，并试图将警方的注意力引到斯特朗身上来。然而种种迹象早已令同侪对马克的身份产生怀疑，他的身份即将被揭穿，而他违背约翰精神的暴力之路也慢慢走向尽头……
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老王（任达华 饰）、雪玲（郑裕玲 饰）、龙哥（梁家仁 饰）和达叔（吴孟达 饰）等人均是缉毒警察，他们并肩作战，同甘共苦，彼此之间结下了深厚的情谊。某日，他们端掉了一个毒窝，却让毒贩头子给逃走了，之后，
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